In posizione dominante, posta vicino alla catena del Gran Sasso, L'Aquila venne fondata intorno al secolo XIII, per volontà di Federico II. La fondazione della città fu programmata dall'imperatore Federico II di Svevia intorno al 1245, ma certamente il maggiore impulso costruttivo si ebbe sotto il regno di Corrado IV che nel 1253, un anno prima della sua morte, la realizzò quasi completamente.
Gli esecutori del programma federiciano furono gli abitanti dei castelli della conca aquilana, 99 secondo la tradizione, che vollero confederarsi in un unico grande centro. La città ebbe una organizzazione autonoma, con un podestà ed un consiglio, ed assunse una tale importanza politico militare che il pontefice Alessandro IV, nel 1257 trasferì l'antica sede vescovile di Forcona a L'Aquila, edificando la chiesa dei S.S. Massimo e Giorgio (futura cattedrale).
In quegl'anni era già in atto la contesa tra il papato ed il nuovo re svevo Manfredi, e la città rimasta fedele alla chiesa pagò duramente: nel 1259 infatti Manfredi dopo aver riconquistato la parte meridionale del regno assediò e distrusse L'Aquila che rimase abbandonata per sette anni fino al 1266.
Fu questo l'anno in cui Carlo I d'Angiò impossessatosi del regno di Sicilia dette inizio alla ricostruzione della città, e nel 1272 per opera del Capitano Lucchesino, si ricominciò l'edificazione delle mura cittadine e si divise la città in quattro quartieri o quarti. In questo periodo viene costruita la basilica di S. Maria di Collemaggio dove nel 1294 venne incoronato Papa Pietro da Morrone, con il nome di Celestino V, alla presenza di Carlo II d'Angiò.

Con l'avvicendarsi degli Aragonesi agli Angioini per il possesso del regno di Napoli, la città fedele alla causa di Giovanna II d'Angiò, fu di nuovo sottoposta a durissimo assedio durato 13 mesi, ad opera di Andrea Braccio Fortebraccio conte di Montone per conto di Alfonso di Aragona.
La città resistette strenuamente ed alla sconfitta degli Aragonesi, la regina Giovanna II per ringraziare L'Aquila della sua fedeltà le concesse una serie di privilegi che ne incrementarono lo sviluppo economico e sociale. Ben presto divenne la seconda città del regno di Napoli, prosperosa negli scambi commerciali e culturali che manteneva con le più importanti città italiane ed estere.

Nel XV secolo ebbe il privilegio di battere moneta, vi fu istituita l'Università e nel 1482 vi fu aperta la tipografia da A. di Rottwill. discepolo del Gutemherg. Lo spirito d'indipendenza della città fu soffocato durante la lotta tra i Francesi e gli Spagnoli per il possesso del regno di Napoli, e per punirla di aver parteggiato per Francesco I, lo spagnolo Carlo V, ordinò a Filippo d'Orange di assediarla e distruggerla, e nel 1532 da Don Pedro di Toledo fu eretto il Castello "ad reprimendam audaciam Aquilanorum".
Durante la rivolta di Masaniello nel 1647 la città si ribellò di nuovo agli Spagnoli e fu per questo condannata a dure repressioni economiche e sociali, che ne causarono un lento declino.
Nel 1703 uno spaventoso terremoto distrusse completamente la città, peggiorando la ripresa economica e demografica. Partecipò attivamente ai moti rivoluzionari per l'unità d'Italia, e nel 1860 divenne capoluogo di regione.